Un des premiers explorateurs du Wyoming a été John Colter en 1807. En explorant les montagnes Rocheuses, il a découvert une région de geysers et d'imposantes chutes d'eau. En 1872, cette région deviendra le parc de Yellowstone, Premier Parc Nationale au Monde.

La région était peuplée par des Amérindiens — Cheyennes, Sioux et Pieds-Noirs — lorsque les premiers Européens, les Français François et Louis-Joseph de La Vérendrye, l’ont explorée en 1743. En 1803, la partie orientale de la région a été cédée par la France aux États-Unis dans le cadre de l’achat de la Louisiane. En 1811, la région a été de nouveau explorée par des négociants en fourrures américains conduits par Wilson Price Hunt, et à partir de 1820, des pionniers venus du Montana s’y sont installés. La première colonie permanente, fort Laramie, a été fondée en 1834. Dans les années 1840, le bassin du Wyoming est devenu la principale voie de passage pour les immigrants et les chercheurs d’or en route pour l’Oregon, la Californie ou Salt Lake City dans l’Utah (Oregon Trail).

La colonisation de la région a toutefois été ralentie par la menace indienne, mais s’est accélérée avec l’arrivée du chemin de fer (Union Pacific Railroad, 1867-1868), la découverte de gisements d’or et la mise à disposition de terres bon marché (Homestead Laws). Le Wyoming s’est rapidement spécialisé dans l’élevage. Il a intégré l’Union le 10 juillet 1890, devenant le quarante-quatrième État américain. Le Wyoming a été le premier État à être gouverné par une femme, Nellie Tayloe Ross, de 1925 à 1927.

L’État a connu une forte croissance économique au cours du XXe siècle. En 1960, une importante base de missiles a été implantée dans la région de Cheyenne. L’économie a en outre été dynamisée à la fin des années soixante-dix par la montée en flèche des prix du pétrole. Cependant, depuis les années quatre-vingt-dix, cette croissance s’est infléchie, et le Wyoming connaît un recul démographique.