En 1681, une charte royale signée par Charles II d’Angleterre a permis d’attribuer la région à William Penn, fondateur l’année suivante de la colonie de Pennsylvanie et de la ville de Philadelphie ; sur les bases d’un gouvernement démocratique garantissant la liberté de culte et la protection de la propriété, il a donné à la colonie une Constitution qui devait inspirer celle des États-Unis. Peuplée par de nombreux immigrants protestants — anglais, allemands, hollandais, irlandais, français huguenots —, la Pennsylvanie a rapidement connu une prospérité reposant à la fois sur un développement économique constant et un modus vivendi unique en son genre avec les Indiens, ce qui a valu à l’État de devenir une sorte de modèle pour les autres colonies. En 1751, Benjamin Franklin a fondé l’université de Pennsylvanie à Philadelphie, aujourd’hui l’une des plus prestigieuses des États-Unis.

La colonie de Pennsylvanie a pris une part active au mouvement d’indépendance, théâtre notamment des batailles importantes de Brandyvine, de Germantown et de Valley Forge. Deuxième État à ratifier la Constitution des États-Unis, elle a intégré l’Union le 12 décembre 1787.

Les années 1860 ont vu le véritable essor industriel de la Pennsylvanie, grâce au développement d’un important réseau de transport (canaux, routes, chemins de fer), de l’exploitation minière et de la métallurgie. La Pennsylvanie peut ainsi être considérée comme le berceau du grand capitalisme (Carnegie, Schwab). Depuis la fin des années vingt, les besoins en main d’œuvre sont en partie pourvus par une immigration noire en provenance des États du sud du pays.