En 1817, le gouvernement fédéral a entrepris de déplacer en masse les populations indiennes d’Alabama, de Géorgie, de Floride et du Mississippi vers l’Oklahoma. Celui-ci est ainsi devenu, en 1819, le territoire des « Cinq Nations », composé des Creeks, des Cherokees, des Chickasaws, des Choctaws et des Séminoles. En 1834, le Congrès a proclamé la région réserve indienne, garantissant par là même l’autorité indienne sur le territoire. Au cours de la guerre de Sécession, les Indiens de l’Oklahoma, dont beaucoup possédaient des esclaves, se sont rangés du côté de la Confédération sudiste ; ils ont toutefois dû, à la fin du conflit, céder la moitié occidentale de leur territoire aux États-Unis afin d’y accueillir de nouvelles tribus. De vastes espaces y demeuraient alors inhabités et, malgré une loi interdisant aux Blancs de s’installer sur ces terres, plusieurs communautés ont élaboré des plans de colonisation. C’est pourquoi le président Rutherford B. Hayes a proclamé, en 1879 et 1880, des interdictions d’implantation sur le territoire, provoquant la multiplication des manifestations en faveur de l’ouverture des terres de l’Oklahoma aux Blancs. En 1885, le Congrès américain a autorisé le président à entamer des négociations avec les Creeks et les Séminoles en vue de permettre l’accès des parcelles inhabitées aux colons. Les négociations ayant abouti à un accord le 22 avril 1889, près de 50 000 personnes ont afflué sur le territoire dès le premier jour, inaugurant une longue période de croissance démographique. Le 2 mars 1890, le gouvernement fédéral créait le territoire d’Oklahoma et, entre 1889 et 1904, l’ensemble du territoire indien a été progressivement ouvert à la colonisation blanche.

L’Oklahoma a intégré l’Union le 16 novembre 1907, devenant ainsi le quarante-sixième État américain. La découverte d’immenses ressources minérales, au début du XXe siècle, a considérablement stimulé l’économie régionale. Mais l’État, à l’instar du pays tout entier, a été gravement touché par la crise des années trente, frappant notamment des agriculteurs souvent fortement endettés. La crise a par ailleurs été aggravée par une immense sécheresse, des récoltes catastrophiques et le début de l’érosion éolienne des sols, qui se sont rapidement transformés en vastes étendues stériles. Dès le début des années cinquante, l’État a cependant pris des mesures drastiques de protection des sols et de prévention des inondations. En avril 1995, la capitale de l’État, Oklahoma City, a été le théâtre de l’un des attentats terroristes les plus sanglants de l’histoire du pays (168 victimes).