La région était peuplée d’Indiens — Potawatomis et Shawnees — lorsqu’elle a été explorée pour la première fois au XVIIe siècle par des Français venus du Québec. La première colonie permanente, Vincennes, a été fondée en 1732. Le traité de Paris de 1763 a contraint la France à céder la région à l’Angleterre.

À l’issue de la guerre de l’Indépendance, l’État est passé sous contrôle des États-Unis et a été érigé en territoire autonome en 1800. La lutte contre les Indiens n’a pris fin qu’avec la victoire de William Henry Harrison en 1811, à Tippecanoe, près de La Fayette.

Un grand nombre d’Indiens ont été déportés vers l’ouest entre 1820 et 1850. Gouverneur territorial de 1800 à 1812, Harrison est devenu en 1840 le neuvième président des États-Unis.

La colonisation s’est alors accélérée et l’Indiana a intégré l’Union le 11 décembre 1816, devenant le dix-neuvième État américain.

État essentiellement agricole jusqu’à la Première Guerre mondiale, l’Indiana a connu depuis lors un important développement industriel.