La région fut explorée, en 1673, par les Français Louis Jolliet et Jacques Marquette, puis, en 1679, par Robert Cavelier de La Salle, qui bâtit Fort Crèvecœur au bord du lac Peoria. En 1712, toute la région située au sud de la rivière Illinois fut incluse dans la province française de la Louisiane. La première colonie permanente française fut fondée vers 1720, à Kaskaskia. Toutefois, les Français ne firent aucune tentative sérieuse pour coloniser le territoire. Suite au traité de Paris de 1763, la région fut cédée par la France à l'Angleterre, qui la rattacha, en 1774, à la province du Québec.

En 1778, au cours de la guerre de l'Indépendance américaine, des Virginiens placés sous le commandement de Rogers Clark envahirent l'Illinois et capturèrent les garnisons anglaises de Cahokia et de Kaskaskia.

La souveraineté américaine sur l'ensemble de la région fut reconnue à l'issue de la guerre de l'Indépendance (traité de Paris, 1783). D'abord incorporé à divers territoires, l'Illinois fut constitué en territoire autonome en 1809. Il intégra l'Union le 3 décembre 1818, devenant le vingt et unième État américain.

Les guerres contre les Indiens prirent fin avec les traités de Rock Island (1832) et de Chicago (1833). La défaite des Indiens, chassés de l'Illinois, la construction du canal Illinois-Michigan à partir de 1836, le développement des chemins de fer dans les années 1850 accélérèrent l'essor économique et la colonisation de la région.

En 1870, l'Illinois devint le premier État agricole des États-Unis. Dans les années 1870, les fermiers, groupés dans le mouvement agrarien Granger, s'opposèrent à l'industrialisation. Celle-ci ne cessa pourtant de s'accélérer. Après un essor rapide dans les années 1880-1890 (83 000 ouvriers en 1870, 313 000 en 1890), elle connut une expansion spectaculaire au cours du XXe siècle et s'accompagna d'une immigration massive de travailleurs vers les villes de l'Illinois.

Au milieu des années 1950, les industries métallurgiques et sidérurgiques de l'Illinois étaient les plus importantes du pays et assuraient la moitié de la production industrielle de l'État. Une diversification de l'industrie s'opéra à partir des années 1960, notamment dans les secteurs de l'automobile, des pneumatiques et des industries de pointe.