Le Pony Express est né en 1860 de l'inspiration de trois hommes, Russell, Majors et Waddell, dont la Central Overland California et la Pike's Peak Express Company étaient déjà bien implantées dans l'Ouest. Jusque-là, le courrier avait été acheminé par des convois de chariots, qui avaient connu des fortunes diverses. La perspective de juteux contrats gouvernementaux souffla aux trois partenaires l'idée d'un service d'acheminement rapide du courrier par des cavaliers fonctionnant en relais. Les trois associés escomptaient, en cas de réussite, des subventions et l'octroi d'une concession sur la route directe par le centre, celle qu'emprunteraient leurs convoyeurs.

De Saint Joseph, dans le Missouri, à Sacramento, en Californie, la compagnie commença par construire des relais de poste, tous les vingt-cinq kilomètres environ, où le convoyeur pourrait changer de monture. En février 1860, elle lança un appel d'offre portant sur deux cents juments " âgées de 4 à 7 ans, ne dépassant pas quinze mains de hauteur, rompues à la selle et garanties robustes, à sabots noirs [...] " ; un mois plus tard, une nouvelle annonce par voie de presse réclamait des " jeunes gens secs et nerveux, âgés de 18 ans au plus ", cavaliers émérites, volontaires pour affronter quotidiennement la mort, "de préférence orphelins". Et ce travail périlleux était gratifié d'un salaire princier de 25 dollars par semaine, supérieur toutefois à celui de la plupart des journaliers.

Le service postal débuta le 3 avril 1860, au tarif de 5 dollars l'once. Le courrier, enveloppé dans une toile huilée imperméable, était placé dans les poches cadenassées de la mochila - double sacoche de selle en cuir d'une manipulation commode. Très vite les convoyeurs trouvèrent leur rythme : dès que cavalier était en vue, le cheval de rechange était amené, sellé et maintenu par la bride. Le convoyeur démontait au vol, tenant à la main la mochila qu'il jetait sur le dos de la monture fraîche. Trente secondes après son arrivée, il était à nouveau en selle et lançait son coursier.

Les nombreux hasards de la route - Indiens hostiles, voleurs de grand chemin, périls liés au milieu inhospitalier - alliés à la nécessité d'arriver le plus vite possible faisaient que les convoyeurs ne traînaient jamais en chemin. Ils étaient armés, à l'origine, d'une paire de revolvers Colt Navy et parfois d'une carabine Colt. Pour des raisons de poids, la compagnie réduisit l'armement à un unique revolver porté dans un étui de ceinture, éventuellement assorti d'un second barillet chargé.

Les voyageurs guettaient ces cavaliers auréolés de gloire, et l'on trouve sous la plume de Mark Twain la description de l'une de ces scènes de rencontre, qui débute au cri de « le voilà! », poussé par le conducteur de la diligence qui vient de distinguer un point à l'horizon. Et, aussitôt, les têtes apparaissent aux portières. Quelques secondes plus tard, le convoyeur passe au grand galop, dans un nuage de poussière, accompagné par les « hourrah ! » des passagers. Un léger signe de la main et déjà il a disparu. Cela « a été si rapide, si pareil à la fulgurance d'une chimère, que, n'était-ce le flocon d'écume blanche frémissant et se mourant sur un sac de courrier après que la vision s'est évanouie, nous pourrions presque douter d'avoir vu un cheval et un homme en chair et en os ».

Dans les dernières années de sa vie, Buffalo Bill Cody prétendit avoir fait partie des convoyeurs du Pony Express. Or, il n'aurait fait que jouer les coursiers entre les bureaux de la compagnie à Leavenworth et le fort situé à 5 kilomètres de là, et ce plusieurs années avant la mise sur pied du service postal.

La folle entreprise de Russell, Majors et Waddell se révéla financièrement catastrophique, d'autant que le gouvernement refusa d'accorder la concession convoitée. En octobre 1861, la Western Union Telegraph Company atteignit Salt Lake City pour effectuer la jonction avec la ligne déjà existante de San Francisco, signant l'arrêt de mort du Pony Express. Plusieurs services similaires continuèrent à fonctionner à plus petite échelle dans des régions à faible population, dont le plus célèbre fut celui de la Wells Fargo and Co.
Si le Pony Express ne fut pas une réussite financière, ce fut pourtant un succès humain retentissant, car il représentait le symbole même de l'inventivité et du courage.

1860 : Inauguration du Pony Express, fruit de l'imagination de Russell, Majors et Waddell. Le premier transport de courrier a lieu en avril. La petite histoire veut que des figures de l'Ouest telles que Wild Bill Hickok et Buffalo Bill Cody aient compté parmi les convoyeurs. 

Reconstitution de l'annonce par un cavalier du Pony Express de l'élection de Lincoln. Outre les vêtements du courrier, vierges de toute poussière, l'arme est glissée dans un étui de selle alors qu'elle devrait être portée à la ceinture .

1861 : La compagnie de télégraphe Western Union atteint Salt Lake City et établit la jonction avec la ligne existante qui relie la ville à San Francisco.

Le tarif d'acheminement du courrier par le Pony Express était de 5 dollars l'once en 1861 ; les télégrammes étaient acheminés de l'Est à San Francisco, en partie par le télégraphe (là où il existait), en partie par le Pony Express,.